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/ 2017-03-22

  高龄是人类大多数慢性病与功能缺陷的主要风险因素,但在加紧研发延缓甚至彻底阻止衰老病症、延长健康生命尺度方法的同时,生命老化的基本机制仍不明确。细胞衰老能阻止受损细胞扩增,细胞衰老也是限制肿瘤细胞恶性增殖的一种机制。但是在不同的组织和器官内,衰老细胞会随着年龄的增加而积聚,由于衰老细胞可以表达释放许多有害物质,会影响到周围组织细胞的结构和功能??悸堑剿ダ舷赴凼撬ダ霞跋喙丶膊〉闹匾±砘?,设法清除这些细胞能缓解某些衰老相关疾病,也能延长早衰动物寿命,那么清除衰老细胞能否延缓正常衰老速度,延长动物寿命。

  细胞衰老是一个应激导致细胞生长停滞的生理过程。一部分发生衰老的细胞会被机体自身清除,但另一些衰老的细胞会随着时间的推移在体内积累增多,并分泌一些免疫刺激因子,导致低水平炎症发生,引起周围组织衰老或癌变,这类具有特殊生物学特征和功能的细胞就是衰老细胞。实验揭示,衰老细胞不仅是衰老过程的产物,也可能是组织器官进一步衰退的重要原因。近日,Baker等的一项研究成果表明,清除衰老细胞可延缓小鼠的衰老进程,这是首次证明去除衰老细胞对个体有益,该成果有望开辟出一条对抗衰老的新途径。

  由此我们认为,细胞衰老是一个响应刺激的生理学过程,它使细胞停止生长以应对不良后果,在这些发生了衰老的细胞中,并不是所有的都是衰老细胞,只有其中一部分会通过释放小分子物质导致低水平炎症发生,诱使临近组织衰退或癌变,最终将个体引向衰老,这类起特殊作用的细胞才是衰老细胞。理解衰老细胞在细胞衰老过程中的作用并重视对它的研究和应用,将对开辟抵抗衰老的新途径产生积极意义。

  1、细胞衰老的过程及机制

  细胞衰老是一个与机体老化相伴的渐进事件,其成因复杂,可能涉及多个过程和机制,近年来被广泛研究。

  1.1细胞衰老出现的诱因

  已有研究表明,多种内外刺激均可诱发衰老,其中最主要的诱因是由环境危害、遗传缺陷或内源性因素等造成的DNA断裂和氧化损伤。一旦这些损伤威胁到整个DNA修复机制,细胞就会出现衰老。普通细胞过表达了某些致癌基因(如Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路上的一些活性元件)或染色体结构发生变化,如端粒缩短,也会衰老。

  1.2细胞衰老涉及信号传导的过程

  现有多种关于人类细胞衰老分子机制的假说,如氧化性损伤、端粒长度、发育程序、线粒体DNA(mtDNA)、沉默信息调节蛋白复合物和关键基因(如SGS1、WRN)等,涉及包括Wnt/β-catenin,PI3K/Akt,FoxO,SIR2。1等在内的多条信号转导通路,其中最主要的两条分别由p53和p16/Ink4a-RB介导。

  p53信号通路参与细胞衰老调控的基本过程为:

  a.端粒功能异常和/或DNA损伤;

  b.p53的损伤应答被激活;

  c.依赖于p53信号的相关基因(如p21)进行转录,编码表达一系列蛋白质产物;

  d.这些功能蛋白诱导细胞出现衰老样生长停止。此种衰老行为并不能被促细胞分裂剂所逆转,而只有在将p53失活的情况下,细胞才会重新进入分裂周期。

  人类p16Ink4a基因的正式名称是周期素依赖性蛋白激酶抑制剂2A,又称多肿瘤抑制因子-1,其编码一个含156个氨基酸残基,分子质量为16ku的细胞周期调控相关蛋白p16。

  p16/Ink4a-RB信号通路参与细胞衰老调控的基本过程为:

  a.致癌基因表达、染色体变构和/或多种压力胁迫(stress)因素(如较差的细胞生长环境);

  b.p16基因被诱导表达,pRB基因被激活;

  c.pRB通过异染色质介导,在含有E2F和/或其他可能促进细胞生长的基因位点处产生沉默抑制作用,阻断细胞的继续分裂。在Rb参与的衰老调控中,即使采用将p53或/和pRB失活的方式,细胞也无法重新获得生长能力。

  上述两条信号通路被认为在大多数情况下是平行的,如p53通常介导由端粒功能异常和DNA损伤引起的衰老。而p16/Ink4a-RB主要响应致癌基因表达、染色质断裂和各种压力胁迫等事件,这或是有利于受损细胞几乎无一例外地被衰老程序所捕获。但近年的一些研究发现,上述两条信号通路也有重叠和交叉的部分,如通过同源重组技术将人肺成纤维细胞的p53或pRB失活,就可以避开衰老,而p21也被部分科学家认为是p53和pRB的联系者。

  1.3细胞衰老的作用

  当前对于细胞衰老作用的认识主要集中在两个方面:一是细胞在严重受损后启动应答程序,激活包括p53等在内的效应元件,诱使细胞停止生长,阻止其向不良方向发展,这是一个积极的防御?;せ?;另一方面,随着年龄的增长,那些因发生衰老而停止生长的细胞会在体内不断积聚,其中的衰老细胞会产生降解酶或释放炎症因子,破坏临近组织结构和功能,诱发机体衰老。从这点上看,细胞衰老虽有利于个体在年轻时期抵御伤害,但对于晚年累积性的衰老或癌症却难以再发挥作用。

  1.4抵抗细胞衰老的途径

  已建立的抵抗细胞衰老的方法主要基于基因、蛋白质和小分子药物三个层次。王宝恒等研究了寿命相关基因LASS1与神经元衰老的相关性,发现某些长寿保障基因可能会是抵抗细胞衰老的分子靶点。彭琪等探讨了去乙?;窼irtuin与衰老的关系,指出其家族成员SIRT1和SIRT6等在抗衰老过程中发挥重要作用,Sirtuin酶有望成为衰老相关疾病的新型治疗靶点。而高凌云等分析了近年发现的一些可延缓衰老的小分子物质,如丙戊酸和雷帕霉素,总结出筛选和研制可治疗衰老相关性疾病的小分子物质是一条新途径。

  2、衰老细胞的作用

  2.1衰老细胞研究的新进展

  近日,Baker等完成了一项有关衰老的重要研究,他们通过清除小鼠体内的衰老细胞成功延缓了衰老进程。

  在该研究中,研究者首先提出假说:衰老细胞在器官中的积聚是引致动物衰老的原因。根据这一假设,他们构建衰老标记基因p16INK4a启动子驱动共表达FKBP-Casp8及EGFP的质粒,将这一质粒注入小鼠受精卵并筛选出其发育而来的生殖系统中整合有这一质粒的小鼠,将这些小鼠的子代(即INK-ATTAC转基因小鼠)与易发生衰老的BubR1H/H小鼠杂交得到BubR1H/H;INK-ATTAC小鼠模型,该小鼠易发生衰老并且理论上在全身的衰老细胞中都会表达外源导入的FKBP-Casp8和EGFP基因。小分子靶向基因合成药物AP20187可激活凋亡相关蛋白Casp8导致绿色的衰老细胞发生凋亡。通过这一转基因途径,小鼠体内的衰老细胞被成功清除。然后他们评估了去除这些衰老细胞后小鼠的三项主要衰老体征,包括肌肉萎缩、皮肤褶皱和白内障的形成。通过与对照组比较,研究者发现,药物处理组的小鼠表现出了较对照组更强的对抗衰老所致紊乱的耐受力——小鼠没有患上白内障,避免了随年龄增长出现的肌肉萎缩,并能在滚轮中锻炼更长的时间,此外,受试小鼠保持了较丰厚的皮下脂肪层,只产生了较少的皱纹。不过研究结果也表明,清除衰老细胞并不能扭转衰老,受试小鼠的寿命与对照组相比并没有明显的延长。

  2.2对衰老细胞作用的新认识

  上述研究首次证明了去除衰老细胞对个体有益,这有助于我们对衰老细胞形成一个全新的认识。首先,衰老细胞来源于细胞衰老的过程,但并不是所有衰老(即停止生长)了的细胞都是衰老细胞,衰老细胞必须是在形态、基因表达模式和产物、染色体结构等方面具有一定的特殊性,如形态上变得扁平,体积增大,胞质空泡化,核质比及线粒体质量增加,p53和/或p16/Ink4a-RB信号通路上的相关基因活化,β-半乳糖苷酶的表达水平升高,染色体上的分子发生磷酸化导致变构等,更关键的区别在于,衰老细胞会释放小分子物质对周围组织产生不良影响。其次,结合细胞衰老的作用,我们推测,作为响应外/内部多种刺激因素的应答过程,细胞衰老的发生对于受损组织细胞延缓衰老、防止癌变具有重要的积极作用。但细胞衰老不能使个体永生,它的产物——衰老细胞一方面自身停止生长,在组织器官中积聚,延迟消亡,另一方面又通过释放小分子物质使得周围的细胞开始衰老或加速癌变,最终使得整个机体发生衰老。从这一角度来看,认识到衰老细胞的重要性是开辟对抗衰老新途径的重要一步。

澳门新葡京娱乐网址 www.szanhuixin.com   3、清除衰老细胞

  3.1识别衰老细胞

  现有识别衰老细胞的方法包括:形态学观察,衰老相关β-半乳糖苷酶的表达水平,p53及p16/Ink4a-RB信号通路的活化情况和酌-H2AX染色等。有研究者在衰老的人二倍体成纤维细胞核中观察到呈点状聚集的特征性异染色质结构,即衰老相关异染色质灶,该发现被认为是为识别衰老细胞提供了一个新的生物学标志。不过,上述方法仅适用于体外检测,这阻碍了对衰老细胞的体内研究。

  迄今已先后有多项研究证明p16Ink4a与衰老相关。首先,p16Ink4a通常在衰老细胞而并不在处于静止期或分化终末期的细胞中表达。其次,在某些细胞中激活p16Ink4a会促成衰老相关异染色质灶的形成,后者会诱导一些参与细胞增殖前调控的关键基因沉默,从而导致细胞分裂停止。再者,诱导p16Ink4a表达的主要因素包括培养/生存环境压力胁迫,染色体端粒受损或DNA损伤等,而这些也正是衰老的诱因。并且,在啮齿类动物和人的身上,随着年龄的增长p16Ink4a的表达量和活性会增加,将导致衰老组织中干/祖细胞数量减少。

  现在,越来越多的科学家认可p16Ink4a是细胞衰老的重要调控基因,其不仅能在一定程度上反映衰老的进程,还有可能对衰老细胞再生修复产生影响。Baker等正是以p16Ink4a基因来标记衰老细胞,实现了对衰老细胞的识别。

  3.2清除衰老细胞

  评价衰老细胞对机体的作用,最直接的证据就是清除衰老细胞后个体的反应。Baker等通过转基因方法,巧妙地使用衰老标记基因p16Ink4a启动子来驱动凋亡相关基因Caspase8(Casp8)和报告基因EGFP,这样转基因小鼠体内的衰老细胞就携带上了两个特异性标签,即表达Casp8蛋白和带有绿色荧光。而一旦这些衰老细胞接触到由腹腔注射进入体内的Casp8活化剂AP20187,即可启动细胞膜上Casp8的凋亡程序,使衰老细胞发生程序性死亡,从而将其特异性地清除。正是基于对衰老细胞的特异性标记和清除,研究者才完成了对去除衰老细胞后动物衰老体征的变化情况进行评估。